中山医院团队揭示心衰病理调控新机制，登顶心血管领域顶刊 

1月22日，复旦大学附属中山医院葛均波院士、孙爱军教授团队与上海市徐汇区中心医院杨靖教授团队合作，在心力衰竭代谢-表观遗传调控机制方向取得重大突破，相关成果以 Histamine N-methyltransferase upregulation, cardiac hypertrophy, and heart failure为题，发表于心血管领域顶级期刊 European Heart Journal（影响因子45.3）。

谱领生物为该研究提供了靶向SAM,SAH定量技术服务，提供了精准可靠的组学数据支撑。

心力衰竭作为各类心血管疾病进展的终末共同通路，即便接受当前标准方案的规范化治疗，患者仍面临疾病持续进展与死亡的残余风险，临床迫切需要基于深层病理生理机制挖掘全新干预靶点。近年来已有研究证实，细胞内代谢中间产物可直接参与调控表观遗传修饰，进而改写基因表达程序，为心力衰竭的发病机制研究提供了全新视角。然而在衰竭心肌的病理进程中，究竟哪些关键代谢物发生了特征性改变，又是否通过重塑表观遗传调控网络驱动疾病进展，这一核心科学问题目前仍未得到系统阐明。

本研究锁定了心肌内负责组胺清除的关键代谢酶——组胺N-甲基转移酶（HNMT）作为核心研究对象。研究团队结合临床心衰患者样本与体内动物心衰模型开展多维度验证，明确了心力衰竭进程中心肌细胞的HNMT表达水平呈显著上调特征。深入的机制解析表明，异常升高的HNMT一方面会大量耗竭细胞内通用甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM），另一方面可与组蛋白甲基转移酶EZH2发生蛋白相互作用；二者共同调控下，WNT/CaMKII信号通路关键基因FZD2启动子区域的抑制性组蛋白修饰H3K27me3水平特异性下降，解除了对该基因的转录抑制，进而激活整条WNT/CaMKII信号通路，最终介导心肌病理性肥厚与心功能进行性恶化。研究同时发现，心衰患者尿液中HNMT的下游代谢产物N -甲基组胺含量显著上升，具备作为心力衰竭无创诊断生物标志物的潜在应用价值。更具临床转化意义的是，团队利用已上市抗疟药物阿莫地喹，一种HNMT特异性抑制剂干预心衰小鼠模型，可有效改善小鼠心功能，为心衰领域的“老药新用”转化研究提供了直接的临床前证据。

该研究揭示了HNMT通过甲基供体耗竭、表观遗传修饰重塑进而激活病理信号通路的全新调控机制，系统阐明了代谢-表观遗传交互调控在心力衰竭进展中的关键作用，为心衰的新型生物标志物开发、治疗靶点挖掘及临床干预策略优化提供了全新的理论依据与方向。