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2026年6月，一项发表于国际权威期刊Nature Cancer的研究取得重要突破：中国科学院/复旦大学团队发现，阻断髓系免疫细胞中的PID1蛋白，可通过重塑胆固醇代谢通路，将原本保护肿瘤的相关巨噬细胞逆转为抗肿瘤的免疫效应细胞，为癌症免疫治疗提供了全新的免疫代谢靶点与联合用药方案。

肿瘤微环境的免疫抑制是癌症难以根治的核心原因之一。在肿瘤的 “策反” 下，原本应发挥免疫防御作用的巨噬细胞会转化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM），转而保护肿瘤免受免疫系统攻击，成为肿瘤免疫逃逸的重要 “帮凶”。长期以来，找到调控巨噬细胞极化方向的关键分子开关，是免疫治疗领域亟待突破的核心方向。

本研究聚焦磷酸酪氨酸相互作用结构域蛋白1（PID1）展开系统探索。研究团队发现，在多种人类癌症的肿瘤相关巨噬细胞中，PID1均呈现高表达特征，且其表达水平与细胞的免疫抑制基因特征高度正相关，直接证明PID1是维持巨噬细胞促肿瘤表型的核心调控因子。为验证PID1的功能与调控机制，研究人员构建了髓系细胞特异性Pid1敲除的动物模型。实验结果显示，缺失PID1后，巨噬细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体表达显著上调，细胞对LDL胆固醇的摄取能力大幅提升。胞内游离胆固醇的累积会诱导活性氧（ROS）水平升高，进而促使胆固醇发生氧化反应，生成5α,6α-环氧胆固醇与7β-羟基胆固醇两种特异性氧化甾醇。这两种氧化甾醇是实现巨噬细胞 “身份逆转” 的关键分子——它们能够直接抑制 mTOR-STAT6信号通路，而该通路正是维持巨噬细胞免疫抑制状态的核心调控通路。通路受阻后，巨噬细胞发生显著的表型重编程：免疫抑制标志物精氨酸酶1表达下调，促炎细胞因子分泌增加，从 “护瘤型” 彻底转向 “杀瘤型”。重编程后的巨噬细胞还能进一步激活 CD8⁺T细胞的肿瘤杀伤功能，在多种肿瘤模型中均展现出强劲的抗肿瘤效果。

研究同时探索了成果的临床转化潜力。实验证实，将上述具有抗肿瘤活性的氧化甾醇与临床经典化疗药物5-氟尿嘧啶联合使用时，二者产生显著的协同效应，为临床联合治疗方案的开发提供了全新思路。值得关注的是，氧化甾醇家族对肿瘤免疫的调控作用并非单向。研究明确指出，不同种类的氧化甾醇功能截然不同：25 -羟基胆固醇会促进肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤表型，而靶向 PID1则可引导胆固醇代谢向生成抗肿瘤型氧化甾醇的方向偏移，这一发现也为后续精准调控代谢通路指明了方向。目前该研究仍处于临床前研究阶段，PID1抑制策略的靶点特异性、在正常组织中潜在的脱靶代谢效应仍有待进一步验证，研究成果向临床治疗的转化还需更多试验数据支撑。该研究首次系统阐明了PID1通过 “胆固醇摄取-氧化甾醇生成- mTOR-STAT6 通路抑制” 调控巨噬细胞极化的完整机制，确立了PID1作为新型免疫代谢靶点的抗癌价值，为下一代癌症免疫疗法与联合治疗策略的开发奠定了重要理论基础。