01 文章导读

棕色脂肪组织（BAT）与米色脂肪可通过解偶联蛋白 1（UCP1）介导线粒体解偶联，将储存的脂肪和葡萄糖直接转化为热量，既是机体抵御寒冷、维持能量稳态的核心组织，也是肥胖及代谢疾病的重要治疗靶点。当前主流的产热激活策略以β3肾上腺素受体激动剂为主，但该类药物存在显著的心血管副作用，挖掘非神经调控的新型产热通路是该领域的迫切需求。该研究团队前期已证实，胞外琥珀酸可被棕色脂肪细胞摄取，通过线粒体氧化驱动UCP1依赖的产热，构成了一条不依赖肾上腺素的产热激活通路，但该通路的内源性负调控因子与调控机制仍完全未知。

2026年7月14日，美国哈佛医学院Evanna L. Mills教授团队于《Nature Metabolism》（IF=27.5）发表题为Macrophage-derived itaconate is a negative regulator of adipose tissue thermogenesis的研究，发现巨噬细胞来源的衣康酸可作为旁分泌信号分子，通过拮抗产热代谢物琥珀酸向棕色脂肪组织的摄取负向调控脂肪产热，揭示了衣康酸在免疫功能之外调控能量平衡的重要生理学角色。

02 研究内容及结果

1. 衣康酸在棕色脂肪胞外液特异性富集

对比小鼠棕色脂肪组织（BAT）胞外液与全组织、血浆，以及产热脂肪与非产热内脏脂肪的胞外非靶代谢组结果，经三重筛选鉴定出线粒体代谢物衣康酸是BAT胞外微环境中特异性富集的代谢物；进一步定量验证显示，BAT胞外液中衣康酸浓度远高于循环血浆，且其前体乌头酸及邻近三羧酸循环中间产物无此富集特征，胞外衣康酸水平与血浆浓度无相关性，雌雄小鼠表型一致，提示衣康酸由BAT局部细胞主动分泌而非循环来源，具备旁分泌信号的特征，而巨噬细胞是已知合成衣康酸的主要细胞类群。研究还发现急性4℃冷暴露可快速下调BAT胞外液的衣康酸丰度与组织中合成酶基因Irg1的表达，慢性冷暴露则使衣康酸水平回升且该效应为BAT特有；通过分选BAT免疫细胞亚群进一步明确，Ly6C⁺单核来源巨噬细胞是表达Irg1的主要巨噬细胞亚群，冷暴露既减少该高表达亚群的细胞比例，又下调其自身Irg1的表达水平，通过双重机制介导胞外衣康酸的下降，中性粒细胞虽也表达Irg1但在BAT免疫细胞中占比低，并非胞外衣康酸的主要贡献来源。

2. 冷敏感性细胞因子通过巨噬细胞调控衣康酸释放

为明确冷暴露调控棕色脂肪组织胞外衣康酸水平的上游机制，研究探究了非病原刺激下巨噬细胞衣康酸分泌的调控通路，筛选冷敏感细胞因子后发现TNF、IFN-γ与IL-33这三种细胞因子能在体外显著促进巨噬细胞合成并分泌衣康酸，且该效应具有高度特异性，不会引起衣康酸前体乌头酸及其他邻近三羧酸循环中间产物的胞内外水平升高；机制上，ABCG2转运体部分介导了细胞因子诱导的衣康酸胞外释放，使用多种ABCG2抑制剂均可显著削弱但无法完全消除该效应，提示还存在其他分泌途径；综上，冷暴露通过降低棕色脂肪组织局部TNF、IFN-γ和IL-33的水平减少巨噬细胞的衣康酸分泌，这一调控关系也为验证衣康酸的产热调控功能提供了逻辑基础，推动研究进一步构建髓系特异性衣康酸合成缺失小鼠以开展体内功能验证。

3. 髓系来源衣康酸可抑制产热功能

为明确髓系细胞来源的衣康酸对脂肪组织产热的调控作用，研究者构建了髓系特异性Irg1（衣康酸合成关键酶）敲除小鼠以排除其他细胞低水平合成衣康酸的干扰，经间接测热系统检测发现，热中性静息状态下敲除小鼠与对照小鼠的体重、体成分、能量消耗、耗氧量及二氧化碳产量均无显著差异，但经冷暴露激活产热后，髓系Irg1敲除小鼠的能量消耗、耗氧量与二氧化碳产量显著升高，且该表型仅出现于小鼠活动的夜间、需伴随自主转轮运动，提示髓系来源的衣康酸负调控产热激活后的全身能量代谢；进一步的体温检测与红外热成像结果显示，冷暴露后雌性敲除小鼠的核心体温及体表温度显著高于对照组（雄性表型相对较弱），验证了衣康酸对产热的负向调控作用，且该调控仅作用于冷刺激触发的产热过程；后续回补验证实验显示，静脉注射外源性衣康酸会加剧小鼠冷暴露后的低体温，而该效应在缺乏功能性棕色脂肪的UCP1全敲小鼠中完全消失，证实衣康酸的产热抑制作用依赖于功能性棕色/米色脂肪及UCP1介导的产热通路。

4. 外源衣康酸干预对产热无显著性影响

作者针对 “口服衣康酸可减重、提升棕色脂肪产热” 的既往结论，通过将衣康酸溶液调至生理pH 7.4并匹配渗透压，排除pH、阳离子浓度等混杂干扰，系统验证了外源性口服衣康酸的实际代谢效应。

研究证实口服13C5标记衣康酸可进入循环并抵达棕色脂肪，但在高脂/普通饮食、短期（7 天）灌胃/饮水给药及长期（6周）高脂饮水给药下，衣康酸均未显著改变小鼠体重、体成分、产热相关基因表达与棕色脂肪功能；冷暴露下仅给药7天出现小幅体温升高，且为全身系统性效应，并非棕色脂肪直接产热所致。

综上，标准饲养条件下慢性口服外源性衣康酸不调控产热、不影响肥胖发生，该结果纠正了既往未控制混杂因素的研究结论。

5. 衣康酸不通过调控免疫细胞组成影响产热

为明确内源性衣康酸的抗产热作用机制，研究者在证实冷暴露下髓系敲除Irg1的小鼠能量消耗与体温更高的基础上，通过流式细胞术检测小鼠棕色脂肪组织的免疫细胞与巨噬细胞亚群；结果显示冷暴露可改变棕色脂肪组织内B细胞、树突状细胞比例，下调单核来源巨噬细胞占比、上调组织驻留及两类活化表型巨噬细胞比例，但Irg1 敲除与对照小鼠冷暴露后各类免疫细胞、巨噬细胞亚群的比例及极化状态整体无显著差异，仅占比极低的树突状细胞和常温下Ly6C高表达巨噬细胞存在轻微组间差异，由此表明衣康酸并非通过调控巨噬细胞的数量或极化状态间接影响产热。

6. 衣康酸通过抑制MCT1介导的琥珀酸摄取发挥作用

为探究巨噬细胞释放的衣康酸抑制产热的机制，研究者基于衣康酸与琥珀酸结构相似、琥珀酸氧化可促进产热脂肪细胞UCP1依赖呼吸的背景，推测衣康酸可能通过干扰琥珀酸摄取或代谢削弱产热；经同位素标记实验证实，衣康酸可显著抑制棕色脂肪细胞对琥珀酸的摄取并减少其下游代谢产物，并非通过抑制琥珀酸脱氢酶活性发挥作用，且该效应在人脂肪细胞中同样存在；呼吸检测进一步显示，衣康酸能特异性削弱琥珀酸诱导的、与产热相关的寡霉素敏感漏呼吸，不影响去甲肾上腺素介导的呼吸与脂解，该结果在棕色脂肪组织外植体中也得到验证；机制探究发现，衣康酸对琥珀酸摄取的抑制作用与单羧酸转运体1（MCT1）抑制剂的效应无叠加，提示其通过抑制MCT1介导的琥珀酸转运发挥作用，同时生理浓度下棕色脂肪细胞对胞外衣康酸的摄取极少，主要结合于细胞表面，综上表明衣康酸通过抑制MCT1介导的琥珀酸摄取，阻断琥珀酸驱动的产热呼吸。

7. 衣康酸可以直接结合MCT1

研究通过分子对接预测及MST、nanoDSF 等生化实验证实，衣康酸与MCT1的结合亲和力是琥珀酸的10倍以上，二者竞争MCT1的同一结合位点；CETSA实验进一步在细胞体系验证了该相互作用。功能上衣康酸仅抑制MCT1介导的琥珀酸摄取，不影响乳酸、β-羟丁酸等经典底物的转运，这是因为经典底物与MCT1的亲和力远高于琥珀酸，衣康酸难以与之形成有效竞争。

8. 衣康酸能够抑制琥珀酸诱导的产热

为明确衣康酸是否在体内抑制琥珀酸摄取并介导其对脂肪组织产热的负调控作用，研究人员通过系列体内实验展开验证：首先通过静脉共注射13C4-琥珀酸与13C5-衣康酸，直接证实衣康酸可降低棕色脂肪组织（BAT）对琥珀酸的摄取；同时冷暴露1小时后BAT内琥珀酸即开始累积，这一时序恰好与BAT胞外液中衣康酸水平下降的时间点对应。进一步利用UCP1敲除小鼠（其琥珀酸诱导的产热功能显著受损）分析发现，该小鼠BAT胞外液中衣康酸水平显著上调，而BAT组织内琥珀酸水平则显著下降，二者呈现明确的负相关关系，提示当产热活性处于低水平时，BAT胞外衣康酸升高并伴随胞内琥珀酸减少，佐证了衣康酸对琥珀酸摄取的调控作用。最后通过直接注射实验验证，单独给予琥珀酸可显著提升小鼠产热水平，但同时给予衣康酸后该促产热效应完全消失。综上，衣康酸通过抑制琥珀酸进入棕色脂肪细胞，削弱琥珀酸介导的产热激活，这是其发挥抗产热生物学活性的核心机制。

03 研究结论

研究揭示，巨噬细胞来源的代谢物衣康酸可在体内作为旁分泌信号分子，显著抑制小鼠脂肪组织的产热进程。其作用机制在于，衣康酸能够竞争性阻断促产热代谢物琥珀酸向棕色脂肪细胞的转运，进而削弱产热反应。这一发现提出了一种前所未有的产热局部调控范式——调控效应依赖衣康酸的旁分泌传递；同时表明衣康酸的信号功能已突破免疫系统的范畴，拓展至全身能量平衡的调节领域。