市场与学术动态

01 文章信息

标题：Species-specific serine metabolism differentially controls natural killer cell functions

               物种特异性丝氨酸代谢对自然杀伤细胞功能的不同控制作用

期刊：Nature Metabolism

online：2025.8.14

影响因子：20.8

02 研究背景

免疫细胞依赖代谢重编程为效应反应提供能量。然而，人类与小鼠免疫系统及全身代谢存在显著差异，NK细胞的物种代谢特异性尚不清楚。本研究采用非靶代谢组学的方法，揭示了细胞因子激活的人类和小鼠自然杀伤（NK）细胞中既存在保守的代谢物变化，也存在物种特异性的代谢物改变，同时利用同位素示踪法（代谢流技术）和基因编辑技术探究人/鼠激活的NK细胞代谢重编程的过程及物种代谢特异性。揭示了激活NK细胞功能的物种特异性代谢需求，为理解NK细胞在不同物种中的代谢调控机制提供了新的见解。

03 研究思路

04 研究内容及结果

1.小鼠和人NK细胞之间的物种特异性代谢物差异

IL-2和IL-15刺激能驱动人和小鼠NK细胞发生显著的代谢重编程，采用液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）对人类和小鼠初始状态及经IL-2/IL-15激活3天的自然杀伤细胞进行胞内代谢物分析，结果表明在增强糖酵解、TCA循环等中心碳代谢方面具有保守性，但两者也存在物种特异性差异：人NK细胞活化后富集氨基酸和甘油酯代谢，而小鼠NK细胞则显著上调嘧啶代谢和部分氨基酸代谢，这些差异揭示了不同物种NK细胞在应答细胞因子时采取的不同代谢适应策略。

图1 细胞因子刺激诱导活化的人和小鼠NK细胞中保守的和物种特异性的代谢变化

2.NK细胞在效应功能上表现出不同的丝氨酸需求

在缺乏丝氨酸的环境中，人NK细胞的增殖、细胞毒性及IFN-γ产生均显著受损，并伴随mTOR通路中pAKT 和pS6水平降低。相反，丝氨酸限制虽降低了小鼠NK细胞部分毒性蛋白表达，但其整体杀伤功能与mTOR信号并未受到显著影响，表明小鼠NK细胞对丝氨酸的依赖性较低。人和小鼠NK细胞对环境中的丝氨酸的特异性需求会影响NK细胞活化后的效应功能。

3.激活的NK细胞中丝氨酸从头合成不具有保守性

丝氨酸作为一种重要的非必需氨基酸，既可从环境中摄取，也可通过糖酵解中间产物3-磷酸甘油酸经磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）等关键酶进行从头合成。人类NK细胞RNA测序结果表明，其PHGDH、PSAT1和PSPH等合成酶的转录本和蛋白水平均极低，且无法被细胞因子诱导上调。稳定同位素[U-¹³C]-葡萄糖示踪实验证实，即使经过长时间IL-2/IL-15刺激，人NK细胞也无法检测到13C标记的丝氨酸，与此形成鲜明对比的是，小鼠NK细胞中约有20%的丝氨酸来自自身从头合成。PHGDH过表达/敲除实验进一步验证了这种代谢差异的决定性作用：PHGDH过表达，能够挽救人NK细胞在无外源丝氨酸环境中的增殖缺陷；PHDGH敲除，则会使小鼠NK细胞在丝氨酸匮乏时的增殖能力显著下降。

图2 活化的人和小鼠NK细胞之间的从头丝氨酸合成活性不保守

4.丝氨酸依赖性脂质代谢促进人NK细胞毒性

在丝氨酸限制条件下，PHGDH过表达可以增加NK细胞中中性脂质水平（不依赖mTOR信号），增强杀伤活性，而小鼠NK细胞无需该代谢途径即可维持细胞毒性。[2,3,3-²H]-L-丝氨酸示踪实验结果表明，人NK细胞中神经酰胺、鞘磷脂（SM）、磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酸乙醇胺（PE）（丝氨酸特异性合成的脂质）含量下降，但PHGDH过表达可通过促进脂质从头合成逆转这一现象。此外，外源性补充SM可特显著提升肿瘤细胞表面NK细胞的比例。环境丝氨酸或 PHGDH 可通过从头合成SM增强活化人NK细胞毒性，此机制在活化小鼠NK细胞中未保留。

图3 物种差异性的丝氨酸依赖性脂质代谢促进自然杀伤细胞的细胞毒

5.SGOC依赖性增殖和IFN-γ的产生在激活的NK细胞中是保守

研究表明，达到IFN-γ的最大产量需要高浓度的丝氨酸（0.04 μM），且这一过程不依赖于mTOR信号，而直接依赖于丝氨酸代谢产物。通过[2,3,3-²H]-L-丝氨酸稳定同位素示踪发现，丝氨酸碳流主要进入一碳代谢（SGOC）通路，用于合成嘌呤核苷酸（如AMP、GMP）和S-腺苷甲硫氨酸（SAM），促进细胞增殖。使用SHMT1/2抑制剂SHIN1阻断SGOC通路后，人和小鼠NK细胞的增殖与IFN-γ产量均显著下降，且轻微降低了细胞毒性，并不影响脂质代谢，说明丝氨酸还通过SGOC之外的途径调控人NK细胞的功能。

6.丝氨酸依赖性谷胱甘肽合成调节人NK细胞效应功能

[2,3,3-²H]-L-丝氨酸稳定同位素示踪实验结果表明，激活的人NK细胞种超过60%的谷胱甘肽来源于丝氨酸碳架。丝氨酸限制会削弱线粒体ROS缓冲能力，导致氧化磷酸化功能受损。GCLC敲除显著降低人NK细胞中谷胱甘肽水平、细胞存活率和IFN-γ产量，但意外地增强了细胞毒性；而GCLC过表达则结果相反，表明细胞毒性功能与IFN-γ生成存在代谢层面的权衡。进一步代谢功能分析显示，GCLC过表达可增强备用呼吸能力但不影响基础糖酵解，说明谷胱甘肽主要通过维持氧化还原平衡而非直接调控中心碳代谢来支持IFN-γ合成。

图4 丝氨酸依赖性谷胱甘肽合成调节人NK细胞效应器功能

7.饮食丝氨酸限制削弱人类NK细胞功能

在C57BL/6小鼠小鼠中，无丝氨酸/甘氨酸饮食虽降低了血清丝氨酸水平，但是仅抑制了NK细胞的IFN-γ产生能力，并未影响其细胞毒性。而在人源化小鼠（hIL-15 NOG）模型中，饮食丝氨酸限制显著削弱了过继转移的人NK细胞的效应功能，包括IFN-γ产生、脱颗粒及靶细胞结合能力，并完全抵消了其对抗A375黑色素瘤生长的保护作用。PHGDH过表达下人NK细胞能够恢复效应功能，并与丝氨酸限制饮食产生协同抗肿瘤效应，显著抑制肿瘤生长并延长宿主生存期，表明膳食丝氨酸/甘氨酸是维持人NK细胞体内抗肿瘤功能的关键营养素。

05 研究结论

人NK细胞无法进行丝氨酸的从头合成，因此，在体外实验中遭遇丝氨酸剥夺，或在体内受到饮食丝氨酸限制时，其效应功能会受损，从而限制了人NK细胞的抗肿瘤功能，而鼠NK细胞则能够进行丝氨酸的从头合成，以此来支持单碳代谢和增殖，鼠NK细胞表现出更强的代谢灵活性。虽然两个物种的NK细胞都需要单碳代谢来实现增殖和产生IFN-γ，但在人NK细胞中，依赖GCLC的谷胱甘肽合成起到了精细调控细胞毒性功能的作用。该研究表明，活化NK细胞的效应功能发挥具有物种特异性的丝氨酸代谢需求，而对于人NK细胞而言，环境中丝氨酸的可及性直接决定了其功能表现。

谱领生物

代谢流是连接基因和表型的重要桥梁，其能够通过定量描绘代谢物在复杂网络中的实时流动，揭示代谢重编程的本质，为发现新的治疗靶点、阐明耐药机制等提供强大的技术支持和理论依据。

如果您的研究涉及代谢领域，可以添加下方谱领代谢售前服务咨询！