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文章导读

肥胖是导致2型糖尿病（T2D）和代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）的最强风险因素。肠道菌群紊乱与肥胖、T2D及MAFLD密切相关，肠道菌群通过代谢产物调控宿主能量平衡和肝脏代谢，然而，其影响糖异生和脂质合成的具体分子机制尚未明确。传统观点认为哺乳动物缺乏D-乳酸脱氢酶（D-LDHs），导致D-乳酸代谢受限。然而研究表明，人类和小鼠均存在D-LDHs，且D-乳酸可以在哺乳动物体内代谢，但是其代谢作用尚未清楚。

2025年7月29日，McMaster University（麦克马斯特大学）Jonathan D. Schertzer团队在《Cell metabolism》发表论文“Gut substrate trap of D-lactate from microbiota improves blood glucose and fatty liver disease in obese mice”，该研究整合微生物组学和代谢组学（代谢流技术）揭示肠道菌群来源的D-乳酸不仅能够参与宿主葡萄糖和脂质代谢，还能通过D-乳酸捕获剂改善肥胖期间的代谢性疾病。

研究思路

研究内容及结果

1. 肥胖小鼠和肥胖人群的D-乳酸水平较高

本研究通过ob/ob遗传性肥胖小鼠模型发现，相较于野生型对照，10周和20周龄ob/ob雄性小鼠门静脉血及全身血清中D-乳酸水平显著升高，而L-乳酸无差异；肥胖人群血浆D-乳酸也升高。ob/ob小鼠盲肠及粪便D-乳酸显著增加，且抗生素处理可使其降至野生型水平，并同步降低血清D-乳酸及血糖，表明肥胖时血液D-乳酸升高主要源于肠道微生物代谢产物。

图1. ob/ob小鼠不同周龄、肥胖人群的D/L-乳酸水平，以及抗生素处理后ob/ob小鼠血清、粪便和盲肠的D/L-乳酸水平

2. D-乳酸比 L-乳酸更强效促进肝糖脂合成和血糖升高

与L-乳酸相比，D-乳酸可显著促进肥胖小鼠肝脏糖原和甘油三酯积累，且在肥胖高脂饮食（HFD）小鼠模型中口服D-乳酸比L-乳酸更显著升高血糖。该效应在瘦型无菌小鼠中消失，表明D-乳酸在HFD小鼠中能够促进肝糖原和甘油三酯的合成。

3. D-乳酸参与全身代谢，并有助于肝细胞中的TCA循环、糖异生和脂肪生成

通过[U-13C]-葡萄糖标记示踪，发现无菌（GF）小鼠与无病原体（SPF）小鼠对口服葡萄糖、L/D-乳酸的氧化速率相当。培养基添加的[1-13C]-乳果糖可被肠道菌群（德氏乳杆菌）特异性转化为13C-D-乳酸（转化率≈60%）进一步通过给GF小鼠和SPF小鼠口服[U-13C]-乳果糖证实，SPF小鼠肠道菌群能够将乳果糖代谢为D-乳酸，而GF小鼠无此代谢能力。为探究肝脏对乳酸的摄取能力，向小鼠注射[U-14C]-L-乳酸和[U-14C]-D-乳酸，结果显示两者在总肝提取物、水相及脂质中的摄取量无显著差异。原代肝细胞实验进一步表明，[3-13C]-L-乳酸和[3-13C]-D-乳酸均可被肝细胞摄取，其碳标记富集于多种代谢物，丙酮酸、葡萄糖TCA循环中间产物、天冬氨酸、棕榈酸以及谷氨酰胺，结果证实D-乳酸与L-乳酸均能通过肝细胞的TCA循环、糖异生及脂肪生成途径代谢，但L-乳酸的代谢通量更高。综上，D-乳酸和L-乳酸均可被肝脏吸收并参与核心代谢途径，其代谢差异主要体现在通量水平而非途径特异性。

图2. D-乳酸的代谢途径。主要包括呼气中13C在CO₂中的含量；肠道共生菌对13C-乳果糖代谢为D-乳酸的转化率；¹⁴C-L-乳酸和14C-D-乳酸标记肝脏摄取乳酸的情况以及原代肝细胞中13C标记乳酸参与的代谢产物同位素富集情况。

4. 微生物来源D-乳酸会增加宿主血糖水平

经微生物群定殖的SPF小鼠较GF鼠血液D-乳酸显著升高。GF小鼠分别定植高产（Lactobacillus intestinalis ASF360）与低产D-乳酸菌株（Lactobacillus reuteri I49）后，前者在2-7周内血清D-乳酸水平持续升高，并导致空腹及随机血糖显著升高，该效应需约2周潜伏期，而两组L-乳酸水平无差异。宿主血液中的D-乳酸主要来源于微生物代谢，其会影响宿主血糖水平。

5. D-乳酸捕获聚合物可改善肥胖相关高血糖、MAFLD/MASH肝脏炎症和纤维化

本研究开发了聚L-乳酸（PL）聚合物作为肠道D-乳酸捕获剂。口服PL24/PL65可剂量依赖性增加粪便D-乳酸排泄，降低肥胖小鼠血清D-乳酸、空腹血糖及胰岛素抵抗（HOMA-IR），且不影响L-乳酸水平或体重。在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型中，含20% PL65的饮食能够显著改善肝脏炎症和纤维化。

图3 不同的肠道微生物D-乳酸捕获聚合物对小鼠血糖水平的变化、粪便D-乳酸排泄情况、肝脏甘油三酯含量变化结果。

文章结论

本研究通过代谢流技术及微生物组学研究，揭示了肠道微生物来源的D-乳酸在宿主中的代谢途径及在肥胖相关代谢疾病中的作用机制，结果D-乳酸相较于L-乳酸能更显著地促进肝脏糖原和甘油三酯合成，并提高肥胖小鼠的血糖水平，通过口服D-乳酸捕获剂PL65，可改善肥胖相关高血糖、MAFLD/MASH肝脏炎症和纤维化，为防治肥胖相关代谢疾病提供了新的治疗方向和策略。

文献链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.07.001