01 文章导读

铁死亡（Ferroptosis）是一种由脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，已被证实与多种膜结合细胞器（如质膜、线粒体、内质网）密切相关。这些细胞器的膜脂质过氧化会启动或执行铁死亡。然而，作为细胞中负责蛋白质和脂质加工分选的关键膜性细胞器——高尔基体，是否以及如何参与铁死亡过程是不明确的。2026年4月，华中科技大学王维民团队在Nature Cancer发表题为“TMEM87A suppresses ferroptosis and increases cancer immunotherapy resistance by maintaining the Golgi apparatus pH homeostasis”的研究论文，研究表明TMEM87A 通过维持高尔基体 pH 稳态发挥肿瘤铁死亡抑制因子的功能，靶向TMEM87A是增强癌症免疫治疗效果的有效策略。

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02 研究内容及结果

1. 铁死亡早期高尔基体pH稳态失调

鉴于高尔基体与易发生脂质过氧化的内质网相邻，推测铁死亡过程中高尔基体膜也会积累脂质过氧化物，通过BODIPY C11传感器（脂质过氧化传感器）检测到B4galt1-BFP（高尔基体标记探针）标记的高尔基体上的氧化信号，并利用高尔基体靶向的比率型pH传感器（SEP-mCherry融合蛋白）发现，RSL3（铁死亡激动剂）处理后高尔基体pH呈快速且持续性升高，这一变化与溶酶体无关，且可被V-ATPase抑制剂BafA1模拟。时间动力学分析表明，脂质过氧化先于pH升高出现（脂质过氧化在1小时内达峰，而pH升高延迟1小时后启动并持续至12小时），且用铁死亡特异性抑制剂Ferrostatin-1预处理可完全阻断RSL3诱导的pH升高和SEP信号增强，证明铁死亡诱导过程中高尔基体膜上积累的脂质过氧化物是导致高尔基体pH紊乱的直接原因。

图1 铁死亡早期高尔基体pH稳态失调

2. 高尔基体驻留蛋白TMEM87A通过缓冲高尔基体pH值来调控铁死亡

该研究通过CTRP数据库（研究癌症治疗反应的数据资源）筛选发现，TMEM87A是唯一一个高表达与铁死亡抵抗相关且定位于高尔基体的膜蛋白。功能实验表明，Tmem87a的敲低或敲除显著增强了B16F10、CT26、Hepa1-6及人源SW48等多种肿瘤细胞对RSL3、ML210、ML162和IKE等铁死亡诱导剂的敏感性，表现为细胞死亡增加、存活率下降及脂质过氧化水平升高，且这些表型均可被铁死亡抑制剂Ferrostatin-1完全挽救；反之，在Tmem87a缺失细胞中回补WT Tmem87a（而非离子通道活性丧失的GYG-AAA突变体）可恢复铁死亡抵抗。机制研究发现，Tmem87a缺失导致高尔基体基础pH降低，且在RSL3处理后无法像WT细胞那样发生pH升高，而用NH4Cl等碱性药物人为升高高尔基体pH可消除Tmem87a缺失带来的铁死亡敏感化效应。这些结果表明，高尔基体驻留蛋白TMEM87A通过其离子通道活性维持高尔基体酸性环境，并在铁死亡早期通过缓冲脂质过氧化引起的高尔基体pH升高来发挥铁死亡抵抗功能。

2. 高尔基体驻留蛋白TMEM87A通过缓冲高尔基体pH值来调控铁死亡

3. TMEM87A在体内保护组织免受铁死亡损伤

该研究进一步通过动物模型验证了TMEM87A在体内铁死亡调控中的保护作用。在肾缺血再灌注损伤（IRI）模型中，Tmem87a-KO小鼠相比野生型小鼠表现出更严重的肾功能损伤、肾小管损伤加剧以及脂质过氧化标志物4-HNE染色增强，而铁死亡抑制剂Liproxstatin-1处理可消除所有病理指标差异并使两组无差别，证明Tmem87a缺失加重了IRI诱导的肾脏铁死亡。在ConA诱导的急性肝损伤模型中，肝细胞特异性Tmem87a敲除小鼠（Tmem87a^f/fAlb^Cre）同样表现出更高的血清AST和ALT水平、更广泛的肝组织坏死区域、更高的MDA含量及铁死亡标志物Ptgs2表达增强，表明肝脏Tmem87a缺失也加剧了铁死亡相关的肝损伤。值得注意的是，在抗Fas抗体Jo2诱导的凋亡性肝损伤模型中，Tmem87a敲除与野生型小鼠在肝酶水平、组织病理、细胞死亡及caspase-3和Parp切割等凋亡指标上均无差异，说明Tmem87a的保护作用特异性针对铁死亡而非凋亡性细胞死亡。

4. TMEM87A消融通过引起FSP1凝聚促进铁死亡

为探究TMEM87A调控铁死亡抵抗的机制，作者系统比较了WT和Tmem87a-KO细胞中铁死亡调控关键蛋白与代谢物的水平。结果显示，经典铁死亡核心蛋白Gpx4、Acsl4和Fsp1、还原型谷胱甘肽（GSH）及活性亚铁离子（Fe²⁺）的含量均为因Tmem87a缺失而改变。然而，Tmem87a-KO细胞中还原型辅酶Q（CoQH₂）水平显著降低，具体表现为CoQ10H₂/CoQ10和CoQ9H₂/CoQ9两个比值均明显下降，提示Fsp1的酶活性可能受到干扰。机制研究发现，TMEM87A缺失导致Fsp1–GFP形成更多点状聚集物，且酸性培养基可进一步促进这种聚集；荧光漂白恢复（FRAP）实验证实这些点状物具有液滴样特性，1,6-己二醇可将其溶解，而删除Fsp1的内在无序区域（IDR1）则完全阻止了点状结构的形成，表明TMEM87A缺失通过促进Fsp1发生液-液相分离样凝聚来干扰其功能。功能验证方面，在Fsp1敲除细胞中敲低Tmem87a无法再增敏铁死亡，而TMEM87A敲低虽能增强RSL3诱导的铁死亡但对人类FSP1特异性抑制剂iFSP1诱导的死亡无影响，证明TMEM87A通过调控Fsp1的相分离状态来维持其CoQH₂还原酶活性，从而发挥铁死亡抵抗功能。

图3 TMEM87A消融通过引起FSP1凝聚促进铁死亡

5. TMEM87A在体内抑制肿瘤生长

在免疫健全的C57BL/6小鼠中，敲低或敲除Tmem87a可显著抑制B16F10、CT26、Panc02等多种肿瘤细胞的体内生长，回补野生型Tmem87a-Flag能恢复肿瘤生长能力；在原位肝细胞癌模型中，肝脏特异性组成型敲除Tmem87a可减少肝脏肿瘤数量并延长荷瘤小鼠生存期，而在肝癌建立后通过AAV8-hTBG-iCre（致癌基因组合）实现的肝脏特异性诱导型敲除Tmem87a同样能显著降低肿瘤负荷。机制研究证实，Tmem87a缺失介导的肿瘤抑制作用依赖于铁死亡通路：使用性铁死亡抑制剂 liproxstatin-1处理后，Tmem87a敲除导致的肿瘤生长抑制效应被显著逆转；敲除铁死亡起始过程的必需基因Acsl4可完全消除Tmem87a缺失的抑瘤作用；回补实验进一步表明，仅野生型Tmem87a能够恢复敲除细胞的体内成瘤能力，而铁死亡调控关键位点GYG-AAA突变的Tmem87a则完全丧失该功能。

图4 TMEM87A在体内抑制肿瘤生长

6. TMEM87A消融可增强抗肿瘤CD8⁺T细胞反应

为探究铁死亡的促炎潜能是否介导Tmem87a缺失的抗肿瘤效应，研究者对Tmem87a敲除及回补Tmem87a的B16F10肿瘤中富集的CD45⁺细胞进行单细胞RNA测序，发现Tmem87a敲除重塑了肿瘤免疫微环境，表现为抗肿瘤 CD8⁺T 细胞扩增，且其细胞的活化、迁移及效应功能评分显著升高，流式细胞术进一步验证了Tmem87a敲低/敲除，肿瘤中 CD8⁺T 细胞数量增加且IFNγ分泌水平升高；免疫原性实验显示，RSL3诱导或Tmem87a缺失引发的铁死亡均能增强肿瘤细胞的免疫原性，免疫后可更显著抑制再次接种的活肿瘤生长；此外，OVA 特异性OT-I、CD8⁺T 细胞共培养实验证实，Tmem87a缺失使肿瘤细胞对CD8⁺T细胞介导的杀伤更为敏感。综上，肿瘤细胞Tmem87a缺失可通过诱导免疫原性铁死亡重塑免疫微环境，进而增强 CD8⁺T 细胞介导的抗肿瘤免疫应答。

图5 TMEM87A消融可增强抗肿瘤CD8+T细胞反应

7. TMEM87A缺陷使肿瘤对PD1阻断疗法更为敏感

基于铁死亡靶向疗法与免疫检查点阻断的协同抗肿瘤活性，探究肿瘤Tmem87a敲除对PD1阻断治疗的增效作用：在C57BL/6小鼠中接种分别回补空载体或Tmem87a-Flag 的Tmem87a-KO B16F10肿瘤并给予抗PD1治疗后，Tmem87a缺失组肿瘤体积显著减小、小鼠生存期延长，同时肿瘤内CD8⁺T细胞浸润增加、PMN-MDSCs减少，且T细胞的IFNγ分泌水平显著升高；后续机制验证显示，仅清除CD8⁺T细胞可大幅抵消PD1阻断的治疗效果，而铁死亡抑制剂利普司他汀1的使用也会显著减弱该抗肿瘤效应，证实Tmem87a缺失可通过依赖CD8⁺T 细胞和铁死亡的双重机制，增强肿瘤对PD1阻断治疗的敏感性。

8. TMEM87A的高水平表达与免疫治疗耐药性相关

作者评估了TMEM87A在癌症中的临床相关性，证实其高表达与免疫治疗耐药密切相关：公共scRNA-seq及TCGA数据显示，TMEM87A mRNA在恶性细胞和肿瘤组织中显著高表达，且与多种癌症总生存期（OS）呈负相关。在接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者中，应答者肿瘤组织TMEM87A表达显著低于无应答者；对100例接受免疫治疗（联合或不联合化疗/抗血管生成治疗）的肺癌活检标本分析发现，TMEM87A蛋白主要定位于癌细胞核周，其高表达与免疫治疗后疾病进展、更短OS及无进展生存期（PFS）相关；另一项57例肺鳞癌配对样本队列也验证了其高表达预示更差OS。TMEM87A可促进肿瘤进展并介导免疫治疗耐药。

03 研究结论

1. 高尔基体是铁死亡的新型调控中心： 铁死亡早期脂质过氧化直接损害高尔基体膜，扰乱其pH稳态；反之，高尔基体pH的异常（特别是TMEM87A缺失导致的过度酸化）会通过影响FSP1功能，显著促进铁死亡执行。

2. TMEM87A是连接高尔基体pH稳态与铁死亡的关键分子开关： 作为高尔基体驻留的离子通道，TMEM87A通过缓冲pH，防止FSP1异常凝聚，维持其抗氧化功能，从而赋予细胞铁死亡抗性。

3. TMEM87A是重要的促癌因子： 在体内，TMEM87A通过抑制肿瘤细胞铁死亡来驱动肿瘤进展。

4. 靶向TMEM87A可同时实现“杀伤肿瘤”与“激活免疫”： TMEM87A缺失不仅直接使肿瘤细胞对铁死亡更敏感，还能重塑肿瘤免疫微环境，增强CD8+T细胞功能，并与PD-1抑制剂产生卓越的协同抗肿瘤效果。

5. TMEM87A是潜在的预后标志物和治疗靶点： 其高表达预示着较差的免疫治疗响应和患者预后，提示抑制TMEM87A功能是克服免疫治疗耐药性的新策略。