肥胖及其相关代谢疾病已经在全球范围内蔓延，遗传背景、生理特征、生活环境和生活方式均可引起肥胖。白藜芦醇（RSV）是一种抗肥胖的天然多酚，但其抗肥胖的机制并不清楚。肠道菌群和肥胖等代谢疾病有着密切联系。中国农业大学王盼博士在Free Radical Biology and Medicine杂志上发表题为《Resveratrol reduces obesity in high-fat diet-fed mice via modulatingthe composition and metabolic function of the gut microbiota》的研究成果，通过基因组与代谢组学技术，对RSV处理后高脂喂养（high-fatdiet，HFD）小鼠与正常喂养小鼠之间的肠道菌群与代谢差异探究RSV的减肥机制，为RSV与肠道菌群的相互作用在宿主健康中的作用提供了明确证据，并为肥胖及其相关疾病的治疗提供了理论依据。
图1
分组说明：
SD：正常膳食组
SDR：正常膳食+白藜芦醇组
HFD：高脂膳食组
HFDR：高脂膳食+白藜芦醇组
研究材料
RSV可以降低高脂喂养小鼠的体重、脂肪积累和肠道氧化应激
高脂膳食喂养会导致小鼠体重和脂肪增加，但补充RSV会改善这种情况。RSV显著降低了HFD组小鼠FAS、SERBP-1c、和PPARr mRNA的表达且上调了HSL和LPL等脂肪酸氧化基因以及UCP1、PRDM16、PGC-1α的表达。此外，在氧化应激方面，RSV显著降低了HFD组小鼠ROS、MDA含量且上调了SOD和T-AOC水平（见图2）。
图2
RSV改变了HFD组小鼠肠道菌群的组成
通过16SrRNA分析发现粪便样本中Firmicutes 和Bacteroidetes两种菌是主要肠道菌，且RSV处理组中Bacteroidetes均显著上调。此外RSV处理提高了Blautia的丰度同时降低了Desulfovibrio和Lachnospiraceae_NK4A136_group的丰度。最终选取Allobaculum（SD）、Helicobacter、Bacteroides（SDR）、Desulfovibrio、 Lachnospiraceae_NK4A136_group、Ruminiclostridium_9（HFD）、Blautia、Lachnoclostridium（HFDR）作为biomarkers，分属组别见各菌群后括号（见图3）。
图3
RSV改变了HFD组小鼠肠道菌群的功能
通过CAZy和KEGG分析显示共有10个CAZy subsystems的丰度发生明显变化，主要与碳水化合物、氨基酸和能量代谢等基因相关，另外HFD组有18条KEGG通路与RSV的特异性作用有关。HFD喂养明显上调与淀粉和乳糖降解相关的CAZysubsystems。此外，与SD组相比HFD组的氨基酸、维生素代谢等均显著降低，但在补充RSV后恢复正常（见图4）。
图4
肠道菌群介导RSV的抗肥胖作用
通过粪便移植实验发现移植后小鼠代谢指数有所改善，移植SDR小鼠粪便后HFD组小鼠空腹血糖和胰岛素含量明显降低，同时对两者的耐受性也增加。此外，移植RSV小鼠粪便后，HFD小鼠脂肪酸氧化等基因的表达也得到改善。粪便移植增加了HFD小鼠Allobaculum,Bacteroides 和 Alistipes的丰度并降低了Desulfovibrio的丰度（见图5）。
图5
肠道菌群介导的RSV降解在促进肠道代谢产物的产生中起着重要作用
通过非靶向代谢组学分析发现RSV处理组氨基酸的合成和代谢相关的代谢物浓度相对于SD组明显上升；HFD组棕榈酸和胆固醇等与脂肪酸代谢等有关的代谢物浓度明显升高，RSV处理后恢复为正常水平，同时使4-HPP(4-hydroxyphenylpropionicacid)、4-HPA(4-hydroxyphenylaceticacid)、3-HPP(3-hydroxyphenylpropionicacid)等氨基酸代谢相关的代谢物含量增加。相对于SD组，RSV处理后4-HPA、3-HPP等明显增加，但经过抗生素处理后这两种物质含量均下降，表明4-HPA和3-HPP是RSV的肠道菌群代谢产物。体外实验结果显示3-HPP和4-HPA显著抑制脂质合成基因的表达并增强了脂肪酸氧化基因的表达（见图6）。
图6
本研究通过代谢组学与16S等方法，深入探究了RSV的减肥作用机制，发现RSV改变了肠道菌群的组成和功能，促进脂肪酸氧化基因的表达并抑制了脂质合成基因。为我们提供了两种RSV的减肥机制：①RSV通过改善肠道菌群的组成、功能和肠道氧化状态影响宿主健康；②RSV通过肠道菌群分解成3-HPP和4-HPA产生有益作用。
WANG Pan, GAO Jianpeng,KE Weixin, WANG Jing, LI Daotong, LIU Ruolin, JIA Yan, WANG Xuehua, CHEN Xin,CHEN Fang, HU Xiaosong. Resveratrol reduces obesity in high-fat diet-fed micevia modulating the composition and metabolic function of the gut microbiota.FreeRadic Biol Med.2020,156: 83-98. 
