阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。目前我国有AD患者500万人之多，占世界总病例数的四分之一，每年平均有30万新发病例，且患病率随着年龄的升高呈显著增长趋势。精准、有效的AD的早期诊断、预防和治疗具有重大意义。今天，小编带大家分享一篇使用代谢组学技术研究AD患者血清和尿样中5-羟色胺和犬尿氨酸通路相关代谢物的一篇最新的文献。
如图1，此篇文献中，研究对象为被临床诊断为AD、MCI和按照年龄匹配的对照组的尿样和血清样本，在多阶段的代谢表型研究中检测尿和血清色氨酸水平及其他代谢物。最初，代谢物分析被用作初步筛选技术，以调查尿液中的8种代谢物（表3），然后对血清中的色氨酸途径进行有针对性的靶向分析，以确定代谢物差异是否反映在循环系统中。
图1 研究设计和总体工作流程概述
研究阶段1-色氨酸途径代谢物的代谢表型
QC样品(n=64)具有良好的重现性（7.7到13.2%）。对照与AD比较，尿样本中关键的代谢物为黄尿酸、犬尿喹啉酸、5-羟色胺、5-羟基吲哚乙酸、色氨酸和犬尿氨酸/色氨酸比值见表3。尿样中代谢物浓度与黄尿酸、犬尿喹啉酸和牛尿氨酸/色氨酸比值对照组比较时也明显降低，而AD组5-羟色胺比MCI组低（表3）。每种被鉴定的代谢物为区分对照样本和认知受损组的样本，在对照>MCI>AD的方向上，还观察到总的代谢物的呈总体下降趋势(图2A)。另外观察到这一趋势与性别无关(图2B)。 
图2
研究阶段2-血清中色氨酸途径代谢物的定量
目标代谢物浓度色氨酸犬尿氨酸、黄尿酸和5-羟色胺的组间代谢物差异如表3。
表3 Kruskal-Wallis单变量分析结果
对照与AD比较时（表3），关键血清代谢物为黄尿酸、犬尿氨酸、5-羟色胺和色氨酸。血清代谢物浓度与黄尿酸、犬尿氨酸、5-羟色胺和色氨酸对照组比较时也明显降低，而与MCI组相比，犬尿氨酸在AD中明显降低。血清每一种代谢物浓度的总体下降趋势：对照组>MCI>AD(图2A)，这一趋势与性别无关(图2B)。研究阶段3-重点代谢物的进一步调查
单因素Pearson相关性报告血清色氨酸浓度与志愿者年龄增加呈负相关。相反，血清犬尿氨酸与志愿者年龄呈正相关。剩余的血清代谢物（黄尿酸和丝氨酸）与年龄无明显的关联。尿中5-羟基吲哚乙酸与志愿者年龄呈正相关（图3A），其余四种代谢物（黄尿酸、犬尿氨酸、5-羟色胺和色氨酸）在AD中有特征性改变，但未发现与年龄显著相关。1. 代谢物与志愿者简易智力状态检查量表（MMSE）分数的关联：Pearson单因素分析志愿者MMSE评分与尿犬尿氨酸/色氨酸比值呈显著负相关。在尿和血清(图3B)中，MMSE评分与黄尿酸呈显著正相关。2. MCI亚群之间的代谢物比较：单因素Mann-Whitney U检验报告，在基线访问时诊断为MCI的志愿者与在以后的随访访问(cMCI)中转换为AD诊断的志愿者之间没有显着性差异(表3和图4)。3. 跨体液样本的代谢物关联：比较两种生物液代谢物的Pearson相关分析表明，色氨酸和黄尿酸水平在尿与血清中，都呈正相关。犬尿氨酸和5-羟色胺在体液样本中无相关性；然而，犬尿氨酸和5-羟基吲哚乙酸在血清中浓度与对应患者的尿样中呈正相关(犬尿氨酸（血清）|犬尿酸（尿）r=0.3019，5-羟色胺（血清）|5-羟基吲哚乙酸（尿）r=0.1554)(表S4和图5A)。
图3
4. 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)药物的影响：使用SSRI药物被诊断为AD的志愿者的血清素水平明显低于未摄入SSRI的AD志愿者(表S5和图5B)。使用Kruskal-Wallis分析对仅由未摄入SSRI药物的志愿者的样本的子队列的分析。尿样中黄尿酸、犬尿氨酸、5-羟色胺、5-羟基吲哚乙酸、色氨酸、3-羟基犬尿氨酸和犬尿氨酸/色氨酸比值组件有显着性差异。在血清中，黄尿酸、犬尿氨酸和色氨酸在研究组间有显着性差异；然而，5-羟色胺浓度无显着性差异。
图4 cMCI和sMCI亚组间代谢比较
本篇文献，作者团队在临床诊断AD患者个体的尿液和血清样本中，报告了较低浓度的色氨酸与其对下游分支的犬尿氨酸和5-羟色胺途径的影响，结果具有重大意义。在AD和MCI组的尿液和血清中观察到与色氨酸代谢有关的代谢物浓度较低，有伴随MCI发展呈下降趋势。报告的结果是基于迄今为止最大的队列进行研究分析AD中色氨酸代谢。色氨酸—5-羟色胺途径可能是一种时刻容易改变的代谢途径，以此来影响和管理AD的进展，并减轻AD中5-羟色胺能信号传递紊乱。作者也指出，未来的研究旨在研究色氨酸代谢途径与AD和认知衰退的额外病理标记物的关联，将提供有价值的视角和进一步了解在AD中导致犬尿氨酸和5-羟色胺通路紊乱的代谢过程。
Luke Whiley, Katie E. Chappell, Elaine Holmes, et al. Metabolic phenotyping reveals a reduction in the bioavailability ofserotonin and kynurenine pathway metabolites in both the urine and serum ofindividuals living with Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research &Therapy. (2021) 13:20.
