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用代谢组学平台分析异构蔗糖对非酒精性脂肪肝患者 胰岛素抵抗及代谢产物的影响

发布日期:2019.10.23 浏览次数(43)

图片关键词

研究背景


非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种大流行疾病,全世界三分之一的人口受其影响。由于肝脏是胰岛素的靶器官之一,NAFLD患者胰岛素抵抗发生率较高,胰岛素抵抗的增加不仅与2型糖尿病的发生有关,还与危及生命的疾病如肝硬化、肝癌和NAFLD患者的心血管疾病的发生有关。因此,改善胰岛素抵抗是NAFLD患者的一个重要治疗目标,抗糖尿病药物包括吡格列酮,胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)类似物和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂可导致糖尿病合并NAFLD患者的代谢和组织学改善。

然而,目前还没有有效的药物被批准用于NAFLD患者。异构蔗糖是一种天然的双糖,据报道可以改善肥胖患者的糖和脂代谢。Isomaltulose是一种自由葡萄糖和果糖组成,类似于蔗糖,isomaltulose和蔗糖在小肠中消化成葡萄糖和果糖贡献相同的热值。然而,由于葡萄糖和果糖之间存在糖苷键的结构特点,异麦芽糖的分化速度明显慢于蔗糖,此外,异构蔗糖还影响肠道激素的分泌,如葡萄糖依赖性胰岛素性多肽(GIP)和GLP-1,导致胰岛素抵抗的改善。因此,异构蔗糖是一种低糖指数的甜味剂,也是一种功能性双糖,目前被用于各种医疗食品和饮料中。

实验设计


研究人员选择CE‑TOFMS平台对5例NAFLD男性患者分别摄入异构蔗糖和蔗糖(对照组)进行研究分析,研究旨在探讨异构蔗糖对NAFLD患者胰岛素抵抗及多种代谢产物的影响。

实验结果


通过代谢组学分析,对照组与异构蔗糖组有52种代谢物发生了显著的变化。



Metabolite

Category

Ratio

P-value

1

L-Arginine

Amino acid

5.00

0.0001

2

L-Ornithine

Urea cycle

-25.00

0.0001

3

N-Acetylornithine

Arginin, proline metabolism

33.33

0.0001

4

Glycodeoxycholate

Bile acid

4.55

0.0001

5

Urea

Urea cycle

-1.45

0.0002

6

Betaine

Glycine, serin metabolism

-5.88

0.0005

7

D-Xylulose

Sugar

1.72

0.0006

8

Glycocholate

Bile acid

16.67

0.0006

9

6-Aminohexanoate

Fatty acid metabolism

2.94

0.0008

10

Indole acetate

Tryptophan metabolism

-0.24

0.0008

11

Theobromine

Caffeine metabolism

-0.79

0.0010

12

Taurodeoxycholic acid

Bile acid

12.50

0.0011

13

Uridine

Pyrimidine metabolism

4.55

0.0017

14

L-Lactic acid

Glycolysis

0.40

0.0022

15

Eicosadienoic acid (20:2)

Fatty acid

-0.12

0.0024

16

D-Glycerate

Glycine, serin metabolism

100.00

0.0026

17

1-6-Anhydro-beta-d-Glucose

Sugar metabolism

2.17

0.0030

18

N-N-dimethylarginine

Arginin, proline metabolism

-5.26

0.0032

19

Tridecanoic acid

Fatty acid

14.29

0.0041

20

Taurocholate

Bile acid

12.50

0.0046

21

Creatinine

Arginin, proline metabolism

-1.41

0.0055

22

Choline

Glycine, serin metabolism

-0.54

0.0069

23

Gramine

Tryptophan metabolism

-9.09

0.0070

24

5-Oxoproline

Glutathione metabolism

-6.67

0.0087

25

Pseudouridine

Pyrimidine metabolism

-1.15

0.0103

26

Eicosenoic acid (20:1)

Fatty acid

-0.14

0.0103

27

(R)-3-Hydroxybutanoate

Butanoate metabolism

14.29

0.0113

28

Taurocyamine

Taurine and hypotaurine

-0.66

0.0118

29

Hydroxypropionic acid

Pyrimidine metabolism

2.33

0.0131

30

D-Glyceraldehyde

Sugar metabolism

0.33

0.0143

31

Docosapentaenoate

Fatty acid

-0.74

0.0158

32

4-Methyl-2-oxopentanoate

Valine,leucine isoleucine

3.45

0.0178

33

Hyodeoxycholate

Bile acid

0.38

0.0179

34

L-Histidine

Amino acid

-5.26

0.0183

35

L-Methionine S-oxide

Cystein metabolism

-1.02

0.0190

36

Undecanoate (11:0)

Fatty acid

-16.67

0.0191

37

beta-D-Glucose

Sugar

1.56

0.0206

38

Abscisate

Plant metabolites

-10.00

0.0216

39

N2,N2-Dimethylguanosine

Nucleotide metabolism

-0.18

0.0218

40

1-5-anhydro-D-glucitol

Sugar

-7.69

0.0223

41

1-Methylhistidine

Histidine metabolism

-1.92

0.0250

42

beta-hydroxyisovaleric acid

Valine, leucine and isoleucine

-2.00

0.0251

43

Arachidonate

Fatty acid

-0.01

0.0287

44

N,N-Dimethylglycine

Glycine, serin metabolism

-5.56

0.0290

45

(±)‑1,2‑Diphenylethylenediamine

Unclassified

‑2.04

0.0301

46

Caffeine

Caffeine metabolism

-0.06

0.0355

47

α-D-Glucose 6-phosphate

Glycolysis

50.00

0.0364

48

(S)(+)-Allantoin

Purine metabolism

0.75

0.0398

49

Chenodeoxycholate

Bile acid

0.51

0.0411

50

Homogentisate

Phenylalanine tyrosine metabolism

-0.62

0.0424

51

Ranitidine

Unclassified

‑2.17

0.0432

52

L-Tryptophan

Amino acid

-1.96

0.0463


在这52种变化的代谢物中,包含了多种胆汁酸(6种代谢物)、脂肪酸(6种代谢物)或甘氨酸/丝氨酸代谢(4种代谢物)。在胆汁酸、脂肪酸和甘氨酸/丝氨酸代谢途径中,牛去氧胆酸水平升高,花生四烯酸水平降低,甜菜碱水平升高。然而,之前有人报道牛去氧胆酸可以减少高脂肪饮食诱导的磷脂、鞘磷脂和神经酰胺的增加,从而改善小鼠模型的胰岛素抵抗。花生四烯酸被报道可下调胰岛素依赖型葡萄糖转运蛋白基因,导致胰岛素抵抗增加。此外,甜菜碱最近被报道通过激活诱导NLRP3来改善胰岛素抵抗。这些先前的报道支持,在本研究中,异构蔗糖可能通过改变胆汁酸、脂肪酸和甘氨酸/丝氨酸代谢,潜在地改善胰岛素抵抗。

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研究人员通过代谢组学分析得知,在异构蔗糖组血清中,精氨酸水平显著下降,鸟氨酸水平显著升高。据报道,精氨酸在胰岛素信号通路中抑制胰岛素受体底物-1、磷脂酰肌醇3-激酶和Akt的基因表达,导致胰岛素抵抗增加;鸟氨酸可调节肌肉组织中的生长激素/胰岛素样生长因子-1/胰岛素样生长因子结合蛋白3复合物,从而改善胰岛素抵抗.。结合胆汁酸、脂肪酸和甘氨酸/丝氨酸代谢的改变,精氨酸和鸟氨酸的改变可能有助于改善NAFLD患者的胰岛素抵抗。

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实验结论


最后,研究人员提出一个主要局限性是样本量小,需要进一步的研究来验证这个结果。另一个限制是,异构蔗糖的味道与蔗糖略有不同,受试者可能会识别出异构蔗糖和蔗糖之间的差异。然而,味道与化学结构有关,在这项研究中,在给药前进行随机分配,然后,受试者在床上休息,在给药过程中禁食。因此,异构蔗糖和蔗糖的口味差异对结果没有影响 。

综上所述,研究人员发现异构蔗糖主要通过改变NAFLD患者的各种代谢来改善NAFLD患者的胰岛素抵抗。




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