用代谢组学平台分析异构蔗糖对非酒精性脂肪肝患者 胰岛素抵抗及代谢产物的影响
研究背景
非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种大流行疾病，全世界三分之一的人口受其影响。由于肝脏是胰岛素的靶器官之一，NAFLD患者胰岛素抵抗发生率较高，胰岛素抵抗的增加不仅与2型糖尿病的发生有关，还与危及生命的疾病如肝硬化、肝癌和NAFLD患者的心血管疾病的发生有关。因此，改善胰岛素抵抗是NAFLD患者的一个重要治疗目标，抗糖尿病药物包括吡格列酮，胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)类似物和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂可导致糖尿病合并NAFLD患者的代谢和组织学改善。
然而，目前还没有有效的药物被批准用于NAFLD患者。异构蔗糖是一种天然的双糖，据报道可以改善肥胖患者的糖和脂代谢。Isomaltulose是一种自由葡萄糖和果糖组成,类似于蔗糖，isomaltulose和蔗糖在小肠中消化成葡萄糖和果糖贡献相同的热值。然而，由于葡萄糖和果糖之间存在糖苷键的结构特点，异麦芽糖的分化速度明显慢于蔗糖，此外，异构蔗糖还影响肠道激素的分泌，如葡萄糖依赖性胰岛素性多肽(GIP)和GLP-1，导致胰岛素抵抗的改善。因此，异构蔗糖是一种低糖指数的甜味剂，也是一种功能性双糖，目前被用于各种医疗食品和饮料中。
实验设计
研究人员选择CE‑TOFMS平台对5例NAFLD男性患者分别摄入异构蔗糖和蔗糖(对照组)进行研究分析，研究旨在探讨异构蔗糖对NAFLD患者胰岛素抵抗及多种代谢产物的影响。
实验结果
通过代谢组学分析，对照组与异构蔗糖组有52种代谢物发生了显著的变化。
Metabolite | Category | Ratio | P-value | |
1 | L-Arginine | Amino acid | 5.00 | 0.0001 |
2 | L-Ornithine | Urea cycle | -25.00 | 0.0001 |
3 | N-Acetylornithine | Arginin, proline metabolism | 33.33 | 0.0001 |
4 | Glycodeoxycholate | Bile acid | 4.55 | 0.0001 |
5 | Urea | Urea cycle | -1.45 | 0.0002 |
6 | Betaine | Glycine, serin metabolism | -5.88 | 0.0005 |
7 | D-Xylulose | Sugar | 1.72 | 0.0006 |
8 | Glycocholate | Bile acid | 16.67 | 0.0006 |
9 | 6-Aminohexanoate | Fatty acid metabolism | 2.94 | 0.0008 |
10 | Indole acetate | Tryptophan metabolism | -0.24 | 0.0008 |
11 | Theobromine | Caffeine metabolism | -0.79 | 0.0010 |
12 | Taurodeoxycholic acid | Bile acid | 12.50 | 0.0011 |
13 | Uridine | Pyrimidine metabolism | 4.55 | 0.0017 |
14 | L-Lactic acid | Glycolysis | 0.40 | 0.0022 |
15 | Eicosadienoic acid (20:2) | Fatty acid | -0.12 | 0.0024 |
16 | D-Glycerate | Glycine, serin metabolism | 100.00 | 0.0026 |
17 | 1-6-Anhydro-beta-d-Glucose | Sugar metabolism | 2.17 | 0.0030 |
18 | N-N-dimethylarginine | Arginin, proline metabolism | -5.26 | 0.0032 |
19 | Tridecanoic acid | Fatty acid | 14.29 | 0.0041 |
20 | Taurocholate | Bile acid | 12.50 | 0.0046 |
21 | Creatinine | Arginin, proline metabolism | -1.41 | 0.0055 |
22 | Choline | Glycine, serin metabolism | -0.54 | 0.0069 |
23 | Gramine | Tryptophan metabolism | -9.09 | 0.0070 |
24 | 5-Oxoproline | Glutathione metabolism | -6.67 | 0.0087 |
25 | Pseudouridine | Pyrimidine metabolism | -1.15 | 0.0103 |
26 | Eicosenoic acid (20:1) | Fatty acid | -0.14 | 0.0103 |
27 | (R)-3-Hydroxybutanoate | Butanoate metabolism | 14.29 | 0.0113 |
28 | Taurocyamine | Taurine and hypotaurine | -0.66 | 0.0118 |
29 | Hydroxypropionic acid | Pyrimidine metabolism | 2.33 | 0.0131 |
30 | D-Glyceraldehyde | Sugar metabolism | 0.33 | 0.0143 |
31 | Docosapentaenoate | Fatty acid | -0.74 | 0.0158 |
32 | 4-Methyl-2-oxopentanoate | Valine,leucine isoleucine | 3.45 | 0.0178 |
33 | Hyodeoxycholate | Bile acid | 0.38 | 0.0179 |
34 | L-Histidine | Amino acid | -5.26 | 0.0183 |
35 | L-Methionine S-oxide | Cystein metabolism | -1.02 | 0.0190 |
36 | Undecanoate (11:0) | Fatty acid | -16.67 | 0.0191 |
37 | beta-D-Glucose | Sugar | 1.56 | 0.0206 |
38 | Abscisate | Plant metabolites | -10.00 | 0.0216 |
39 | N2,N2-Dimethylguanosine | Nucleotide metabolism | -0.18 | 0.0218 |
40 | 1-5-anhydro-D-glucitol | Sugar | -7.69 | 0.0223 |
41 | 1-Methylhistidine | Histidine metabolism | -1.92 | 0.0250 |
42 | beta-hydroxyisovaleric acid | Valine, leucine and isoleucine | -2.00 | 0.0251 |
43 | Arachidonate | Fatty acid | -0.01 | 0.0287 |
44 | N,N-Dimethylglycine | Glycine, serin metabolism | -5.56 | 0.0290 |
45 | (±)‑1,2‑Diphenylethylenediamine | Unclassified | ‑2.04 | 0.0301 |
46 | Caffeine | Caffeine metabolism | -0.06 | 0.0355 |
47 | α-D-Glucose 6-phosphate | Glycolysis | 50.00 | 0.0364 |
48 | (S)(+)-Allantoin | Purine metabolism | 0.75 | 0.0398 |
49 | Chenodeoxycholate | Bile acid | 0.51 | 0.0411 |
50 | Homogentisate | Phenylalanine tyrosine metabolism | -0.62 | 0.0424 |
51 | Ranitidine | Unclassified | ‑2.17 | 0.0432 |
52 | L-Tryptophan | Amino acid | -1.96 | 0.0463 |
在这52种变化的代谢物中，包含了多种胆汁酸(6种代谢物)、脂肪酸(6种代谢物)或甘氨酸/丝氨酸代谢(4种代谢物)。在胆汁酸、脂肪酸和甘氨酸/丝氨酸代谢途径中，牛去氧胆酸水平升高，花生四烯酸水平降低，甜菜碱水平升高。然而，之前有人报道牛去氧胆酸可以减少高脂肪饮食诱导的磷脂、鞘磷脂和神经酰胺的增加，从而改善小鼠模型的胰岛素抵抗。花生四烯酸被报道可下调胰岛素依赖型葡萄糖转运蛋白基因，导致胰岛素抵抗增加。此外，甜菜碱最近被报道通过激活诱导NLRP3来改善胰岛素抵抗。这些先前的报道支持，在本研究中，异构蔗糖可能通过改变胆汁酸、脂肪酸和甘氨酸/丝氨酸代谢，潜在地改善胰岛素抵抗。
研究人员通过代谢组学分析得知，在异构蔗糖组血清中，精氨酸水平显著下降，鸟氨酸水平显著升高。据报道，精氨酸在胰岛素信号通路中抑制胰岛素受体底物-1、磷脂酰肌醇3-激酶和Akt的基因表达，导致胰岛素抵抗增加；鸟氨酸可调节肌肉组织中的生长激素/胰岛素样生长因子-1/胰岛素样生长因子结合蛋白3复合物，从而改善胰岛素抵抗.。结合胆汁酸、脂肪酸和甘氨酸/丝氨酸代谢的改变，精氨酸和鸟氨酸的改变可能有助于改善NAFLD患者的胰岛素抵抗。
实验结论
最后，研究人员提出一个主要局限性是样本量小，需要进一步的研究来验证这个结果。另一个限制是，异构蔗糖的味道与蔗糖略有不同，受试者可能会识别出异构蔗糖和蔗糖之间的差异。然而，味道与化学结构有关，在这项研究中，在给药前进行随机分配，然后，受试者在床上休息，在给药过程中禁食。因此，异构蔗糖和蔗糖的口味差异对结果没有影响 。
综上所述，研究人员发现异构蔗糖主要通过改变NAFLD患者的各种代谢来改善NAFLD患者的胰岛素抵抗。
